La herencia ligada al sexo ocurre cuando el gen responsable de un rasgo se encuentra en un cromosoma sexual X o Y, y no en un autosoma. Como las mujeres son XX y los varones son XY, el mismo alelo puede comportarse de forma muy distinta según el sexo de quien lo porta.

Casi todos los casos son de herencia ligada al X, porque el cromosoma X es grande y contiene muchos genes, mientras el Y es pequeño y contiene muy pocos. El varón es hemicigoto para los genes del X: con una sola copia X^h ya muestra un rasgo recesivo. La mujer necesita dos copias X^h X^h para mostrarlo; con una sola copia X^H X^h es sana pero portadora.

La transmisión sigue reglas fijas: el padre pasa su X a todas sus hijas y su Y a todos sus hijos, mientras la madre pasa uno de sus dos X al azar a cada hijo o hija. Por eso un padre afectado nunca transmite el alelo ligado al X a sus hijos varones, pero sí a todas sus hijas.

Para resolver un cruce se escriben los genotipos con notación X^H, X^h e Y, se separan los gametos posibles y se combinan en un cuadro de Punnett de 2x2. Luego se lee cada casilla como hija o hijo y se calculan las proporciones de sanos, portadores y afectados, como en el cruce clásico de madre portadora X^H X^h con padre sano X^H Y.